纳米药物载体在中药st制剂中的应用研究,纳米药物 载体材料,中药制剂中的药用辅料,微生态制剂的应用研究

发布时间:2014-09-29 来源: (www.hfnews.net)

按照中药新药研究的有关要求,开展中药ST纳米注射剂的制剂工艺、主要的药效学以及... 纳米分散系的应用纳米载体是目前纳米分散系在药学中应用最为广泛的领域,主要作为多...

南京中医药大学 硕士学位论文 纳米药物载体在中药ST制剂中的应用研究 姓名:朱悦 申请学位级别:硕士 专业:中药学 指导教师:丁安伟 20050501 姓 名: 性 别: 出生日期: 籍 贯: 民 族: 学习经历: 作者简介 1998/09~2002/07 南京中医药大学 国际经济与贸易(医药) 学士 2002/09~2005/06 南京中医药大学中 药 学 硕士 论文发表: 1.《荆芥炭的质量标准研究》 《中华实用中西医杂志》2004,(12) 2.《载药聚乳酸类纳米粒子的制备及修饰研究进展》 <(2004南京国际中医药论坛论文集》 3.《聚乳酸类纳米药物载体的表面修饰研究进展》 《上海医药》2004,25(111 4.《正交优选法考察荆芥内酯聚乳酸纳米球的制备工艺》 《中国中医药信息杂志》2005,12(5) £ ¨i 眵 /i 世 删制 ∞苏 朱男D江汉 纳米技术在中药ST制帮中的廊糟研究 论文摘要 为提高中药有效成分sT的生物利用度,本研究尝试将中药有效 成分S羊与纳米药物载体结合,使中药有效成分纳米化,并建立中药 纳米制荆的铡备工艺及矮量标准的评徐体系,以联为临床提供具有优 鼠抗病毒作用的新型中药制剂。 1.确定了具有极佳的生物相容性和可生物降解性的聚乳酸为制 餐纳米载体麓奉季籽,采爝嚣步法进行合戒。具体工艺为第一步毒l备出 中间体丙交醮,第二步将丙交酯开环聚合制得浆乳酸。 2.采用溶剂挥发法制备了ST纳米球,运用单因素法探索了纳米 球一般翎备瓶律,制得的纳米球粒径400~600nm,分散度0.1-0.2, 魁封率15%~20%,形态躅整,流动拨努,核壳结构致密,突释效应小。 用正交工艺优选确定了最佳制备工艺,运用该最佳工艺制得的纳米球 粒径为420.5nm,分散度为0.189,平均包封率为16.48%。 3。选用冷冻干燥技术帚l备了Sf缡米球胶囊裁,该工艺合理、有 效。采用HPLC法建立了sT缡米球胶囊赛|l的定性、定量测定方法,网 时采用紫外分光光度法建立了ST纳米球中间体的定量测定方法。对 胶囊剂的其它通用项目检查研究结果均符合药典规定。 4.蓊效毳拜究结柒表明,豁纳米球胶囊裁静获炎效果貔予楚鼹药 物给药。单纯ST药物sT纳米球给药分别大鼠口服绘药后比较,纳米 载体携带药物可促进药物吸收。 关键词:ST聚乳酸药物载体缩米球胶囊裁 2002缀硕量研究童毕业论文 纳米技术在中药ST制荆中的魔糟研究 ABSTRACT To improve the bioavailability oftheeffective ingredient:STwhichhasbeen extractedfromthetraditionalChinesemedicine schizonepetae,weproposed to combineittothenanometer drug carrier.Duetothe goodbioeompatibilityPLA hasbeen widely usedasa drug carrierandchosentomakeinto nanoparticles.In thisease.wechosetocombineSTtothePLAandmadetheST nanospheres。 WemadethePLAby twodifferent protocols.In oneofthe protocols.which contains 1509 lactic acid,lgSb203,and 40mldistillation water(temperature in this protocol was170 degrees).the first thing we synthesized wasthelactide.PLA wasalso synthesized later on,with differentmolecular weights underdifferent synthesis factors.Thesefactorsincluded synthesistemperature,synthesis time andthedoseofthe catalystSn(Oct)2.In a wordwehave synthesized thePLA withdifferentmolecular weight andestablishedthesubstantialbasicfoundation oftheST-PLA nanosphere formation. TheSTwas entrapped into the PLA nanospheres using oil—in-water emulsionsolvent evaporationtechnique.The effectsof processparameters on particle sizeandST entrapment were investigated。Through the singlefactor investigation,it has been foundthat ST nanosphere withthe entrapping efficiencyup to20%eouldbe produced and400-600nmin diameter。§+l—奄。2 polydispersity couldbe controlled.Through the orthogonaldesign,we havemade theST nanosphere with耱释.5nm.The entrappingefficiency was16.嬲%andthe polydispersity was 0.189.By the observation ofTEMandSEM.theST nanosphere have goodappearance. Weused freeze—drying as the capsuleforming craftto maketheST nanospherecapsules.At thesametime,weestablishedthe quality controlmethod ofthe capsuleby HPLCandoftheST nanospheres(semi-finishedprodueOby UV. These quality control procedures ensure the goodquality ofthe capsules. According tothe pharmacopeia ofthe People’sRepublic of China,we testedthe capsules andfoundthatthe capsules fitthe regulation. Basedonthe anti? inflammatory effectoftheST nanospheres whichwas demonstratedintheresearchofthe pharmacodynamics oftheST nanospheres, we proved thattheuauometer drug carriercan promote the absorption ofST. Keywords:STPLA,nanoparticles,capsule 2 2002缓碗士研究生毕业论文 纳采技术旃冲药ST蒂《荆中的席用研究 第~部分前 言 在我国,中药有蔫悠久的应用历史,但劁剂工艺与合成药楣比,最得棚对落 后。近年来,随着中药现代化的进行,有效部位和有效成分提取分离技术的不断 发展,中药将可能摆脱粮、大、黑豁面貔,实现去租取精,开发密有效成分、质 量稠疗效确定的新型中药品秘。为此,瓤型的剖测技术秘到荆材料的使用爨褥十 分重要。许多从中药分离得到的有效部位和有效成分经药理实验证明具有良好的 生物活性,可去{j因较纛的溶解度和生物利蹋度限稍了依为药物的开发与使磷。将 这些活燃憋质运用纳本技术铡成毅型徽球或微囊到剂,可研劁出教型兹离效药 物,将中药现代化提高到全新的层丽,创造出可观的经济效益与社会效益。闵此, 适于中药特点的纳米技术的研究和开发势在必行。 我们在完成国家“丸五”攻关瀑题“中嚣孛季矮量标准的规范讫磅究”过程中, 经提取、分离得到一具有明强生物活性的单体化合物ST,并已申报专利(专利 号为01108186,4)。药效学研究结果表明,ST具有很强的抗病毒活住以及明显的 撬炎、瓣热、镶痿、摭过敏等聿#矮。毽囊予ST熬承溶性较茇,若聚用一般熬铡 剂工艺制成口服制剂则生物刹用度较低。因此选用合适的剂型和制剂工艺提高 ST的生物利用度,更好地发挥疗效成为当务之急。 疆究表疆,潋毫分子纳张药戆载俸撬零藓貔,可套羧建摄嵩药貔戆生物割爱 度,提高疗效。目前,被用做药物载体的纳米聚合物粒子多由可生物降解和生物 相客性俱优的聚合物制成,而聚乳酸类则由于其生物相窑性好而被广泛使用。所 |噩,我销撅疆究合藏壅生穆稿容篷好,可生镶降解懿蘩毳酸类离分子绫米辑籽, 将sT与其相结合制餐成sT纳米球。然后将载药纳米球形成新型复合纳米药物 体系,jl}而按照中药新药研究的相关要求开展ST纳米球口服制剂的研制,进行 工艺豁栋准位露巍范纯研究,淤壤替国内努中骛缩米翎赛l研究的空鑫,著秀ST 长循环纳米注射剂的研制打F基础。 2002缀硕”{:研究生毕业论空 纳米技术在中药sT制痢中的应糟研究 一、研究目标: l,茭物缡米载{零穗辩蜓疆衮 研究合成出生物相容性好,且可生物降解的商分子材料,优化制锫工艺祭件。 2.纳米藏体材料与中药sT的结合与应用研究 臻究稳定S羊纳米球戆翻釜方法,确定弦米辣药穆髂系兹生耱效应。 3.中药ST纳米球胶囊剂的研制。 在纳米球制备的熬础上,按照中药新药的有关要求、进行ST纳米球胶囊剂 耩床蓠菇学研究。 二、磅宠内容 1.合成聚乳酸等共聚物,控制聚合物的结构与形态。 2.制备聚乳酸等聚合物纳米球,优化制备工艺条件,评价纳米球的生物相容性 秘生耪辩解蛙。 3.纳米球的表征与形森研究。 4.在ST纳米载体微粒成功制备的基础上,开展sT纳米球胶囊剂的制备工艺研 究。 三、技术路线及实验方案: 1.通过开环聚合等方法合成结构和形态可控的聚乳酸等生物相容性可降解聚 合物,并进行袭征。 瓠溺巍酸在催忧潮三氧纯二锑鹣灌饿下先会残覆交酯。然后在事羧亚锈瓣继 化下,通过改变聚合温度,聚合时间合成不同分子量的聚乳酸。 2.纳米球的制各。 毅采焉溶麓挥发法鞠蚕胃终勰菇分子纳米藏子。将ST药物与聚器酸溶手毒 机溶剂,加入含有乳化剂的水相,通过一定的乳化方式制得乳滚,减压蒸去有机 溶剂使药物被包裹或吸附在聚乳酸的内部和表面。在此过程中,通过控制水相油 韬豹终弦,毳纯齐j静释类及蠲量,擘k位方式等霞索割褥不霹粒经与分散凌豹载药 聚乳酸纳米球。 3.纳米球的表征 采并lTEM、SEM、激光光散瓣等表霞方法对缩米豫浆形态与结梅速幸亍磷究。 4 2002级硕十研究生毕业论立 纳米技术在中药ST制剂中的应剧研筑 4将可生物吸收纳米微囊形成新型复合纳米药物体系,采用HPLC法建立 sT纳米载体胶囊剂的质量标准,同时升展中曲胶囊剂的通用项目研究。 四、课题拟解决的关键问题: 1.生物相容性好,且可生物降解的高分子材料的合成。 2.载药高分子纳米球的制各及相关工艺条件的优化。 3.sT纳米球胶囊剂的制备工艺研究和质量标准的制定。 五、研究预期成果的经济、社会效益分析 sT化合物具有较强的药理活性,但其水溶性较差,常规制剂工艺技术很难 解决其水溶性差而造成制剂达小到有效治疗剂量的问题,运用新型纳米载体技 术,将ST制成纳米载体体系,不但有可能解决其上述不足,而且可能达到恒速 释放药物的目的。 药物起作用的关键物质是活性组份,若能通过纳米化技术将其加工成纳米 颗粒或纳米分散体的成型和组装加工技术具有重人的应用前景和实用价值.必将 给丌1药制剂的质量与疗效提高带来质的飞跃。 本研究将纳米技术引入中药,通过可生物降解纳米药物载体携带药物达到提 高生物利用度的作用,研究成功必将给中药sT带米新的生机和市场应用前景。 其研究方法与思路对纳米材料及纳米技术在中药制剂中的应用起着示范化指导 作用。 中药s1_纳米球胶囊剂的研究成功,将给临床提供优良的具有抗病毒作用的 巾药制剂,具有良好的社会和经济效益 2002级碳}:研究室毕业论文 纳米技术在中药sT制帮中静心粥研究 第二部分聚乳酸及萁载药纳米微粒素l备酶研究进展 【摘要J:

聚乳酸是一种具有良好生物相容性的可生物降解材料,被广泛用 于控释给药系统的研究,本文综述了聚乳酸的制备方法、载药聚乳酸 翁米微粒戆麓套方法以及英表露特牲麟究豹一些章鱼援。 l关键词I:聚乳酸纳米微粒表面研究 近年来,人们大力研究发展可生物降解纳米控释给药系统。这是一种将药物 和生物活性材料通过溶解,包裹作用于纳米微粒的内部,或者通过吸附,附着于 纳米微粒表瑟,壹径在10~1000nm酶缓释,控释给药系统“’。它爨鸯①体积徽 小,能穷过组织间隙;

②可控释药物,延长生物半衰期;

③易实现瓤向和定位给 药:④减少给药次数,减轻或避免毒副作用;

⑤增强药物稳定性等优点。豳此, 该系统主要用于毒酗作爝大、生物半衰期短、器被生秘酶陲解、困溶解度低焉致 生物利用度低的药物绘药研究121。 纳米控释系统的裁体材料都是高分予化合物,包括天然高分子和合成商分子 13 1。天然高分子纯化黼难,载药量低,应溺受鹫徽大蔽毹。菲生物降解垄合成商 分予易在人体内藿积,对人体有害。因此,可生物降解的合成惠分予在纳米控释 系统的应用研究成为了热点,其中应用最广的就是以聚乳酸为代表的高分子材 料。匿箕具有优良的生物耱容性,中间产物乳酸建体内糖代谢髓产秘,在入体内 代潋敦最终产携是承秘二氧化碳,不会在主要器宦聚积,故霹绩受羹视[41。 1.聚乳酸的制备 1.1直接缩聚法 该法制鍪聚翼酸鹣基本缀理是琴l酸的裁本续聚。爱建过程中承是一步步缝玲 去,整个反应魁逐步缩合反成,在反应后期,由于体系中的水再难以除去,故聚 乳酸分予量不蒋增加。制备过程中,脱水过程最为关键,时间过长或温度过高都 会导致变色。~般采耀分予9;

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聪拳渡采曩疼效臌承裁妻嚣DDC(二环己基碳二耍 胺)对乳酸预聚物进行脱水。主要有溶液缩聚法和熔融缩聚法两种。 日本MitsuiToatsn化学公司中心研究所利用溶液缩聚法制得了重均分子量 2002缓磺上研究生肇监论文 缔米技术在中蕊ST制荆中的应绡研究 达36万瓣PDLLA(淡蓰聚巍酸)醋1,该方法将巍酸,镶讫蓑斧瑟离沸点有捉溶麓 一起在反应容器中,140℃脱水2小时后,在130℃下,将高沸点溶剂和水~起 蒸出,在3A分子筛中进行脱水20到40小时,齑至通过分子筛的溶剂的水含量 少于3ppm后停正反应。在整个反应过程中生成的丙交麓和育辘溶裁经循环返回 反应体系继续脱水反成,避免了PDDLA的分解现象。 HiltunenKari等研究了不同催化剂和反应条件对用熔融聚合法合成低分子 量(嘛)橥襞酸的影瓣。通遥6PC分聿斤不黼催讫体系合成的聚巍酸,英重筠分子 量(妇)变化从3600到32600不等。通过DSC分析,聚合物的玻璃化湿度强变 化从24。C到51℃,结晶度从O%到52%不等,并指出用硫酸作催化剂得到的聚 合物分子羹最高,且结晶度越过50%。 招对于闽接法,聚乳酸黢壹接制餐具毒工艺步骤少,成本楣对低蔗,易于操 作和工业化的特点。但此法~般只得到低聚物(数均分子量(5000,分子量分布 约为2.0),不髓作为强度材睾埠。 1.2 I'BJ接缝蒙法 该法制备聚乳酸通过两步反应完成,即乳酸脱水先制得中间体丙交酯,丙交 醑游在一定的倦化体系下开环聚合制得聚乳酸PLA。制备的机理是通过丙交酯开 琢兹链式浆台反应。 1.2.1中间体丙交酯的合成 丙交酯的制备,实验室长期以来采用的是减压法,先将含量为85%~90% 蕊魏酸在156℃下艟承6,l、时,生成巍酸{蕊凝蘩,除去爨90%戆交交求和生减承。 然后加入催化剂,低聚物分解生成丙交酯,在220。C以上抽真空,将其抽出。 国内外对丙交酯制备工艺的改进,主要有常压气流法和减压气流法。常压气 流法巽鸯技术难疫低,反应荔控裁戆优势。它裂溺对复澎穆为l髯牲熬气终滚(热 C如和心等)来降低丽交酯在蒸汽中的分压,使解聚反应向右进行,并将丙交酯 从反应区带走。减压气流法,即在减压的同时向反应容器通入流动的气化溶剂如 甲苯帮N。等,褥生戒豹丙交貉蒸汽鬻走,减少葵在高添爱应容器垂瓣箨滞}l雩阕。 在丙交酯开环聚合的催化体系中,应用最广泛的是配位倦化体系,也是高分 予量聚乳酸及奠共聚物制备的主要催化体系。其中具有代表性的是辛酸亚锡,异 群醇镭缓及稀士亿合物。其中辛酸驻锈是茭鋈FDA撬漆转食晶添热裁,霹人体无 2002缓硕l。研究奎毕址论文 纳张技术在中药ST制稍中的麻掰研究 害。并虽作为毽纯裁,单俸转化率离,整讫裁臻麓少,胃大丈降低爱应蕊渗程:能 ”1,但只能用于本体聚合。有机铝化合物催化剂中以异雨醇锅为代表。近年来, 国内制备出([-BU)。AL~H。PO。-H。0簸合催化剂用于丙交酯的开环聚合反应,该催 偬潮活藿妻嵩,可在低予丙交驻斡熔点(1274C)滋度下整亿共浆“1。闷时,稀± 化含物因其对内酯的聚合催化活性淄,反应速率快,具有活性聚合的特点而倍受 重视,但其制备困难,易被氧化,纯化难度大,不易直接得到,且生物材料通过 稀±化合物僵亿合成对生物活体是否有害滏待考{正。 另辨,还有以其它原料进行丙交酯妁划各,始Hiroshi及Hang““以2一道代 丙酸碱金属盐或碱土金属盐为原料,以非水溶剂为介质,在200~250℃,2.53MPa 下制备丙交酯。朱久邂等“雅采用镀酸镧复合氧傀物催化乳酸脱求,继而裘熊环倔 成露交酸,圭予是钛羧镧复合氧化物,过渡元素的次步}烬电予结擒中禽有大量空 轨道(La4f05d16s2,Ti3d24s2),使其催化活性远高于单一的氧化物,粗产物产率可 运82.5%。 1。2。2中翘蒋嚣交酸鳃提缝 中间体丙交酯的制取和聚合工艺是间接聚合法的技术关键,而丙交酯的提纯 尤为重要。因为不纯的丙交酯不但难以聚合,而髓其中所含静少量永易使它重新 承解残为乳酸,难以繇存。 提纯丙交酯的传统方法是重结晶法,其虽然费工费时,但却有效且对设备和 技术要求不高。实验室提纯少量丙交酯只要达到目的即可,不必考虑成本弓经济 效盏。毽若鞋生产援搂生产嚣交黪慰矮对瓣交酶在各秘溶裁中黥重终鑫行隽有辑 认识,对重结晶工艺的各变蹩如溶剂,温度等进行仔细选择。苏涛等“11考察了 丙交酯在20种常用溶剂中从一10℃至96℃不断升温过程中的溶解以及冷却后重 缭晶静{;

摹凝,认为舅鬻醇,乙酸乙熊等好A耱帮可援予涎交魏重结熬,毽没有一 种溶剂的综合性能评价远胜于其它溶剂。因此需根据杂质的种类及数量、产品所 需达到的纯度、生产场所的具体条件及溶齐|j蒸汽在空气中容许的浓度、溶剂在当 戆瓣来源及价格骧及缝晶母液兹瑟处理方式等戮素综合考虑选取。石淑先等“” 研究了奎温下粥交酯黼体在不同溶剂中的溶解性,实验结果表明,鳓交酯晶体可 溶于苯、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、甲醇、异丙醇、丙酮、1_r酮,其中在丙酮中 溶解速度最俊,在芳疑中静溶解速度为:苯>甲苯>二挈笨,在舅雨醇、f‘酮中镦溶, 2002级碳}研究生毕韭论文 纳米技术存中药ST制剂中的戚用研究 爿+藩溢凌,溶勰度增大。谈为选择乙酸乙酶作重结晶溶蘩,绦滏下溶解度小,毫 濑下溶勰度大,重结懿效果好。张贞浴等”3。对重结晶的混合溶剂进行了研究。利 用苯对丙交酯溶解度蹙温度影响变化大和己酸乙酯可以溶解未反应乳酸的特点, 议为采溺苯一乙羧乙酶(体积晓6:4)混合溶翔重结晶对添交醮羧率鬣离。这样r虿 避免丙交酯单独用乙酸乙酯疆结晶损失较大的缺陷。实验确定的最佳于燥条件是 40℃,93kPa,i2h。 1。2.3聚乳酸静合成 丙交蘸开环蒙合楚疆前磷究最多的台成聚乳酸的方法,即先由乳酸合成再交 醐,丙交酯再开环聚合制备聚乳酸。用这种方法可以制备分子擞高达70万到100 万的聚合物。玎环聚合的帮t遴有阳离子聚合、蕊离子聚合、醮位聚合三稀。对应 予这三葶孛规理,已经开发了缀多秽翅于丙交醋开环的供化剂。用于聪交醋开环聚 合的阳离子有:质子酸(HCl,Rs吼H簿)、路易斯酸(A1C1∞SnCl。等)、烷基化试剂 (cF。sO。el{。等)。阴离子聚合弓l发荆为强碱,如Na。CO。,ROLi等。配位聚合最酱前 磷究最多豹嚣交酸开环蒙合毽诧体系,镤化裁主要为过渡金属兹有飒纯台物稠氧 化物。如有机铝催化荆AI.(0i—Pr)。,A1Et。;

有很好立构选择性的卟啉铝;

有机 铺类催化剂辛酸亚锡;

以及各种稀士催化剂。另外,丙交酯开环聚合除受髓化剂 影旗羚,反应系统豹压力对涎交赘戆产率粒PLA熬分子矮量懿育很大熬影嚷。 2载药聚乳酸纳寒微粒豹铡蛰 2.1溶剂蒸发法 这是一种蔽常用的聚乳酸纳米微粒的涮各方法,它楚借韵孚l化剂的作藤,使 爱毫速搅搀器麓,划蠢承溶豉菲承溶牲药物款聚飘酸纳寒微粒,舟{鼗或减压或连 续搅拌蒸出溶剂,过滤,即得。 对于疏水憔药物1141,常将聚乳酸溶副与水不互溶的有机溶裁,弼二氯甲烷、 氯德、乙羧乙熬孛形成溶液,再薅药缘分散或溶勰到聚魏酸滚泼中,然蜃援合适 的分散方法把形成的溶液或混合物加入到含有乳化剂的水体系中,形成o/w型乳 液。稳定的乳液形成后,采糟升温或减压或连续搅拌等方法蒸出有机溶剂,即得 食莼耪熬缨张微蕴。铡蚤过程中,戮纯裁_j}羹溶裁瓣嵇类鞠弱量,溶刘豹蒸发速疫, 聚乳酸的分子量等因索对纳米微粒的物理化学性质,药物的包封率及释放影响很 大。“”。 9 2002级碗l二研究生毕业论文 纳米技术在串嚣ST制嗣中的虑用研究 薅予零溶魏药穆f161聚嚣酸缡苯徽粒兹翻螯一般※零复藐法,舔先按上述 方法形成水溶性药物的W/0型乳液:配制岔有稳定剂和保护胶的水溶液,将W/O 型溶液分散到外部水相中形成W/0/W型乳液。其中,最初乳液的稳定性对于W/0/W 型缡来徽粒静强径,形态,翡裼懿释放等影响校大。 2.2自乳化溶剂扩散洪Ⅲ1 该法采用水溶性溶剂,如丙酮和甲醇与水不溶性溶剂如二氯甲烷和氯仿的混 合溶帮为油稻,溶入聚巍酸和药穆。在中逮挽捧下葫入蓟嚣化箭静承溶液中。蠢 于水溶性溶剂的自发扩散,使两媚爨面张力降低,劳沉淀出采。增大水溶性溶剂 的浓度,会使粒径大为减小。 2.3盐桥/毳化扩散法 盐攒法“8’是剩题塞分予在溶劐中的可逆膨账原理,在聚乳酸膨胀时热入药 物然后调节pH值,加入合适的盐析剂使聚乳酸和药物沉淀出来形成纳米微粒, 离心分离,干僳即得。 翼化~溶粼奏)’教技零n9’是臻蕊浆积聚乳酸溶予与求部分互溶黪有枫溶裁 中,在搅拌下,加入预先配制好的稳定剂的水溶液形成0/w型乳液,用大量纯水 稀释该溶液,使有机溶剂扩散进入水相,分离,冷冻干燥,得到载药聚乳酸纳米 微粒。 2.4超l临界流体技术 该法对环境友好,制备出的载药聚乳酸纳米球纯度高,无溶剂残留。箕中较 鸷遮应捌的是怒羲界滚搏逐遽扩张法帮反溶裁越猹赛法。RandolphT餮旺∞等采 用一种改进的气相反溶剂技术成功地制备如聚乳酸纳米微粒,即把聚乳酸的溶液 通过一喷嘴迅速地导入到超临界流体中,超临界流体把聚合物的溶剂全部萃取 簿,不溶子超貉赛流体的聚合耪沉淀,形藏纳米微粒。 3纳米粒}l鼋表露掺馋 3.1聚乳酸类材料的亲水性修饰 3.1.1亲水性修饰的必要性 聚嚣酸类耪辩难溶于承,易溶予有机溶裁,跫一秘筑承蠛耪籽。到戒缀漆球 届,呈半晶体形态。所以进入人体内后,在聚合物的无定型区降解形成的酸性单 体及低聚体难以透过疏水性淡面扩散出纳米球,致使球内pH值下降,呈偏酸性。 2002缓硕一聃器究生毕业论文 纳米技术程中药ST蒂《荆中的艘南研究 魏球蠹掰载药锈为蛋|!;

l覆或缓酸类物矮,该环凌辍易导致药黪翡交幢。若遴过穆 饰使球表面由疏水变为亲水,酸性单体就易于扩敬出内核,从而稳定内包药物。 而纳米粒子进入m液后,均需经过补体的调理过程。人体全身的结缔组织, 小盎管躅围的鏊底藤,精,肝,释斑窦,、漭巴结髓质及’鼙小球缝存在丰富瓣吞噬 细胞,通称为单援一器噬细胞系统(MPS)。研究表明,纳米粒子表面若为疏承 性,则熨易黏附调理索,增强MPS的吞噬作用。若为亲水性,则可有效地避免 这一过糕。西此单一的聚乳羧类载药缡米粒子裁易于被MPS吞噬。当然,若掰 载药物靶囱MPS所在的器鬻,该作用无呵厚非。但药物若I#靶向这些器寓,则 过快的释噬会缩短药物在血液中停留的时间,影响治疗效果。因此,对聚乳酸类 载药粒予进行亲水性修饰,虢有可麓制造出在血液中长循环的载药缃米粒子。 3。1。2亲水性修馋方法 3.1.2.1表面活性剂包表 这种方法怒在纳米粒子的制备中,用~些具有亲水性且同时具有良好犟L化作 黑爨戆嫒传为交瑟活性裁,麸嚣使粒子表嚣班有亲承性成分。浚方法茏其遗用予 利用溶剂蒸发法制备的纳米粒子。其中用poloxamer/r)oxamine类表面活性剂对纳 米粒子进行包衣来进行亲水性修饰的研究已有相当报道,在增加纳米粒子在血液 申疆臻黪|、曩方瑟已零翻明涯,并谈为是透过包衣篡戆空闽撑阻馋媚达至l稳定粒子 的作用。如ReichG掣2lJ发现经Poloxamerl88修饰的PLA纳米粒子在37的模 拟人体臀肠液中修饰可以稳定存在,而未经修饰的则容易聚集。KissE等f22谰 Pluronie修镑袋巍酸及聚乙簿酸,鼹褥爨秘表覆亲隶牲蘧著增强,莠取决予艨爰 Pluronic的分子量。绕傅立叶转换共衰减红外光谱检测,修饰过的共聚物能有效 地减少体外实验中对牛血清清蛋白的吸附量。 3…122龌亲洼焱段聚合耱豹合成 这是目前最为流行的方法。它是将聚乳酸与荣水性浆合物共聚,使合成后的 材料上同时具有亲水基团(链段)和亲油基团(链段),然后在水介质中自发地 澎袋箨甏为亲承径链袋,内部尧巯承淫链羧靛核壳结梅,获露解决聚募酸表露蔬 水的缺赡,有效地阻止了蛋白质的吸附和躲避MPS的捕捉。而且制得的纳米粒 予粒径小而分布窄,不需要使用表面活性剂。又由于两亲性聚合物的亲水段常为 柔牲链,能够在承中摇摆,产生足够大静斥力而侵粒予不易团聚,空闯稳定性好。 2002级硕l研究生毕业论文 纳米授术在中药ST制荆中的琏用研究 萎予上述优点,这秘修饰方法蠢蘸激为流行。当然,与豢毳酸共聚静寒东缝耱霞 也疆求有良好的生物栩容性。迄今为止,应用最多的便怒具有瞧好亲水性的累氧 乙烯(PEO)与聚乙二醇(PEG)。 De Jaeghere等驻31将PEO蠲耱瑗设鬻及合成秘方法接嚣PLA与PEG虢二嵌 段及三嵌段共聚物上,然后用怂析法制得了纳米粒子。发现不同共聚物配方中所 用PEO的分子壁与用量会影响粒予再分散性,并且在冷冻干燥过程中加入抗冻 剂如海藻糖极为必要。否鲻PEO荔予缭菇,导致冷冻厝静粒子再分散性差。该 共浆物糠子在体外与人血清中单核细胞共孵尊后,与未经修饰过的粒子相比,可 减少被吞噬达65%之多。PEO的分子量及其在粒子表面的密度对粒子的被吞噬 有蓬要影喻。Zambaux等[241在研制闻样嵌段共聚物的纳米粒子时也褥到相似结 果,发现箍分予量PEO,低表露PEO密发的粒子瀵耗的{}髂鞍低分子量,葛表 面密度的粒子少,被吞噬的量也小。并}l共聚物的分子精对药物的包封率有较大 影响,而对粒径影响蘸微。并且可戳通过调整嵌段共聚物中单体的眈黼来优化包 菇率,减少药锈突释。 VilaA等【251研制了PEo—PLA双嵌段化合物,作为蛋白质药物转运载体。 制得的粒子在胃肠液中稳定,并且能够穿透霄精膜屏障,在体内表现出强而持久 的熟疫瘦答。“YP等f2q裁德了载警盘渍翁蛋自(BSA)熬MPEG--PLGA纳岽 粒子。该粒子给大鼠静脉注射后,BSA粒予半衰期为4.5h,而未经修饰过的PLGA 粒子仅为13.6min。可见,PEG修饰过的纳米粒子能增加长循环性。 在蚕舞究剁餐工艺对缡米粒子款羧药量与释药黪影豌过程中,ElvassoreN喾}27】 发现用气相反溶剂法制备载胰岛素纳米粒子时,用低分子量PEG合成的材料制 得的粒予载药鼓高,缓释效应明显,释放时间可达1500小时。PEG的分予量增 蕊辩,突释褒象爨显。Caliceti等矧角渡法进行了阅耱载药粒子豹萋嚣究,夯认为 共聚物配方中用高比例,高分子量的PEG会降低载药量,加快释放。并指出胰 岛索的释放为扩散机制,而非聚乳酸骨架的降解。MatsumotoJ等【明制得了 PbA.PEG。PLA载黄舔瓣纳米粒子,发瑗聚合耪中PEG篷圭l}热,纳米粒子麓尺寸 及降解稷度均有少许增加;

所用PEG分予量减小,共聚物中pEG量减少,均可 加快药物释放。若将低分子艇PEG片段从聚合物中除去,还可降低粒子的突释 效应。Avgonstakis K等l蚓也发现嵌毂荚聚物MPEG-PLGA中MPEG与PLGA静 2002缀硕上研究生毕韭论文 纳米技术在中药ST期荆中的庵用研究 罐量琵薅嚣,粒子,j、褥不稳定,瑙两者堂懿{氐酝魄为寰。 在浚类纳米粒子的体内研究方面,Mosqueria等【3lI运用荧光标记DI研究PEG 修饰的PLA纳米粒予与巨噬细胞之间的关系后证明,与未经修饰的PLA粒子相 院,PEG修镪PLA较予减少被巨瞧缅飚器噬的萎达13倍之多。繇稻PEG分子 爨为20000时,避免被吞噬的能力最强。PEG分子量固定时,该能力随PEG在 共聚物中所占比例的增大而增强。可GrefR等(32J研究认为这并非是简单的线性 关系。PEG用蕉过一定眈铡,吸附蛋自蘩粥不孬减少。还发璇,PEG-PLA纳米 粒子可商效地避免一般PLA粒子常出现的破裂现象,诞明粒子表恧麴PEG链可 有效地增加粒子的稳定性。PanagiZ等口3l经放射性标记法考察大鼠皮下注射PEG 修饰的PLGA纳米粒子粒子与未缀修饰的PLGA纳米粒子盾的生物效应。修饰 过兹粒子中药物秘生物半衰期可达7小时未经修馋的仅为35秽。束经修镪的纳 米粒子注射后,加大荆量,缸液清除率及被单核吞噬繇统(MPS),两项指标均 降低,提示高嗣量未经修饰的PLGA纳米粒子注射后MPS香噬系统被饱和,胰 聪洚羝了吞噬功戆。瓣鲣馋过豹PLGA粒子注射后,翻使加大剂量,上述溅项指 标的变化极小。比较之下,说明MPEG修饰能减少粒子被MPS吞噬。 由上述研究成果不难发现,影口阿PEG嵌段共聚物纳米粒子体内体外性质的 最重要戮素是淡段位合耪中绣蠲PEG与PLA分子量及嚣者在嵌段共聚麴中鼹占 的比例,故可以通过改变这些因素来优化该类粒子的载药与释药。 虽然在聚乳酸类纳米粒子的修饰研究中,PEO和PEG占主流地位,假并不 跫无毒;

攀l}。爨然嚣誊具煮嶷好戆生物稳容牲。但秀者在毫分子量时均无法在转 内降解,故只能用小分子量学,一定程度上使应用受到限制。故而有学者开发了 新型两亲性嵌段共聚物,拓宽了聚乳酸类材料作为药物载体的应用范围。 GantierS簿[341籍£一己内酯懿a位蠲瓣离予豹秧淀靛或饕离子憋戆羟蒸这些 浆水性基团(x)取代合成了新型的具有两亲性的共聚物P(cl-co.gammaxcl)。而 篇在DMSO溶剂中将其与聚乳酸PLA通过共沉淀法制得了两种不同取代麓团材 辫豹纳米粒子。铡备过程中发瑷,当该褪料聚会瘦豹淹40列‘,具蠢良好豹季L彳乏 作用,可不需使用聚乙烯醇溅泊洛沙姆等乳化剂,纳米粒子的粒径随共聚物用量 的减少而减小。研究还认为,该共聚物主要是通过电荷或空间排阻作用起到稳定 粒子的作用。 2002级硕L研究生毕业论文 纳米技术在中药ST制黼中的廊埔研究 RouzesC。等郾J将衙聚糖进芎亍了壤承亿怒褒,与蒙繇酸裂耀嚣纯溶裁蒸发法 制备出纳米粒子。该粒子经光子光联光谱,差示扫描量热法分析证明,葡聚糖的 疏水部分与PLA缠绕成核,其亲水部分则覆盖在粒子表面。体外实验发现,与 未经包衣静粒子稽琵,该粒子在NaCL溶液中表麓出楚好匏稳定性,并可减少牛 血清清蛋白的吸驸。 WENJ等【36l鉴于聚磷酸盐具有良好的生物相容性和降解性,故制备了与磷 酸麓共聚的PLA乖季辩,该聚合丰辛辩其有瞧好静线往降解速率。荠目.粥双孚b亿法 制褥的载BSA纳米球注射入鼠大脑后未见有炎疲反应。由于…般药物很难穿透 血脑屏障,所以这为药物的脑内植入进行盥接释药提供了可能。 3.1.3聚虢酸类材料静靶向谈荆修饰 3.1.3。1靶逸识别修绛驰必要性 目前,药物靶向主要是通过以下几种方法实现。有在病灶部位赢接给药,如 透皮吸收,皮下埋植等。通过控螽}l粒径达瓢自发靶向,如大予5um的粒予靶离 黪,枣予150nm豹粒子靶良劈蘧,大于250nm瓣粒予靶囱鼹等。套利爰药物载 体对pH值,温度的敏感性,磁性进行物理靶向。这些通称为被动靶向。可这些 方法或蕊出于实际操作不便,或是难以严格控制而限制了应用范围。故而将其有 对病缝嚣害,缎织,缨魁其蠢专一识别功戆豹分子或基懑与药魏或药毖载钵超结 合,使药物停留在靶向部位并进行释放的主动靶向引起了研究者的极大兴趣。而 且,接枝一些熬有荧光,放射性的靶向基闭,还可为研究粒子的体内过程,靶向 憋提供方便,荠置还《将这挚争粒予翅箨{搴凌照影诊凝懿工具。孬是这巷|;

嚣娶药物 载体材料表面具有可供连接的基团,通过离子键、共价键、氢键等实现键合,单 一的聚乳酸材料显然无法满足这一要求。 3.1.3。2赣海修馋静方法 YasngiK等【37硼愈属基团保护的糖作为引发剂,将PEG与乳酸通过连续开 环反应制得了带有糖旗团的PEG.PLA共聚物,并制得了40nm的胶束。该胶柬 可有逸强往缝吸辩右斑狭动稼一{凝集紊(RCA.t),为研锱靶囱耱受钵静药穆 提供了新思路。ChoCS等【38】制备了载反一维生索A酸的PLA纳米粒子,并接上 了半乳糖,。该粒子对正常细胞毒性小,靶向性好,且能抑制肝癌细胞DNA的 合成。 2002级硕士研究生毕业论文 缡采技术存中药ST箭剂中的成用研究 一整学者还磺究涛聚毳酸纳米粒子接棱薹霞雳佟稔测工具。妇Gref.R等[391 将PEG--PLA纳米粒子表两接上生物素,然后利用生物素与抗生物索蛋囱强面 专一的反应接上麦胚凝集索。这种抗生物素蛋白可特,谯性地iJ0lIJ细胞表面的N一 乙酝基一仔~氨鏊葡萄耱。在舔外与Caco2缁施静荚培养过程中,发磁接较恁静粒 子与细腿有很好的结合作用,且对细胞的毒性小。由于Caeo一2细胞与人体的肠 上皮细胞性质相似,这就可能制备出靶向肠的载药粒子。Nguyen等【40J将乳酸的 末端接tFLAP,翻褥了荧光宝内米粒予。俸内研究发琉荧光的强度与共聚耪中荧 光物质攮呈正比,说明荧光物质稳定存在。出于传统铡备荧光纳米粒时,常采用 的将荧光物质暇附在粒子表面作为标记的方法易致荧光物脱落,故该方法解决了 这一缺陷。且该粒予细胞毒性小,并可作为照影诊断静工其。 另一些学学还将浆翼酸纳岽糕子接技一些多富能斓粒化会物。如NobsL【411 等还将PLA纳米粒予表面接枝硫醇类基团。这些工作都为研制真正懑义上的“生 物导弹”奠定了基础。 3。2表嚣特牲鹣磁究方法 表面Zeta电位(‘)的大小影响着纳米粒的稳定性,其正负主要由聚合物 材料的性质决定,故而是表面特性研究的~个主要方面,光子相关光谱法和激光 多蓉勒风倍测定法联攘可溅定之。 x射线光电分光光度法(XPS),光子在足够大能量的激发下,导致核外电子 激化,这种电子以极高的能蹩从原子中射出。根据不同的原予所射出的电子数量 不藏,霹以对缡米粒子魏表嚣成分避行分辑。 纳米粒表瑚的疏水性可用疏水作用色谱法进行研究。以丙基琼月旨糖凝胶为固 定相,磷酸盐缓冲液为洗脱液,测定洗脱液在400nm处的吸光度。纳米粒的洗脱 送度数挟馒。反映粒子与凝羧罄定耱裎互l乍矮懿强弱,鞋魏爵鬣量纳米粒裘瑟鲢 酸水性。 4纳米球释药机制 4.1释放机制 药物麸缡米粒中貔释放芎亍为依羧于终药系统熬性溪。对予纳米球蠢言,药物 均匀分散或溶解于聚合物骨架中,其释放作用H主要是由于扩散和骨架的溶蚀作 用。如果药物的扩散速率大于骨架的降解速率,药物释放机制町认为主要楚扩散 2002缓硕。I研究生毕业论文 纳米技术在中药ST审I帮中的姆用研究 橇翻。缡米囊释放药物静褫N-傲汲为是透过聚合耱袋霹障懿扩敖,珲论主说药 物释放是完全零级释放,但办有学者研究发现吲哚美辛纳米球及纳米囊具有几乎 拥同的释放曲线,表明纳米囊中聚合物膜并不显示药物释放的屏障作用。遥有学 者发现牛蛊清蠢蛋龟觚聚羲羧缡米囊中释放决寇于聚合耪静稽对分子量。 旦蔚,通过研究,认为纳米球的释药有以F几釉形式:①表面缔合或吸附的 药物解除吸附。②通过纳米粒骨架扩散。③通过聚合物膜扩散,该机制主要体现 在纳米囊释放药物中。④缩米粒骨架降解溶蚀,药穆扩散。⑤溶蚀遥程和扩散过 瑕冠时遴号亍。其中,药物透过纳米球骨架扩散和聚合物生物隆孵被公认为主要机 制。 4.2俸矫释药特征 4。2。1体钤释药的方法学研究 药物释放的体外研究方法有:①水平扩散池法。⑨反相渗析技术。⑨渗析扩 散技术。④超谯离心法。⑤趋滤法。⑥离心超滤技术。这些技术每一种都存在一 黪不足,主要泼予缝米粒缀难从器教舟震中完全分离踺寒。其中,渗滤技术较为 常用,该法将躺有纳米粒混悬液的透析袋放入溶出介质中进行体外释放度的研 究,此法设备简单,操作易行,但当药物的溶出速度大于药物透过透析膜的速度 黠,测定结果往往犏小。东平扩教漶法药物释放动力学瓣臻究出于不是完全在潺 梢条件下进行的,也不能反映药物释放的真实水平。为避免遮一缺陷,反相渗析 技术将纳米粒镬接分散到释放介质中,但这种方法操作繁琐,且对释放较快的纳 米粒只胡裁释赦凄懿纛;

}究不太理想,只逡予缓攥释教铡莠萼懿耢敖瘦鹾究。 4.2.2体外释翁的影响因素 一般认为,聚乳酸的分子量可显著影响纳米球及纳米球在水中的降解。分予 黧越太,菱鞠释放越馒。以嵩分子量静聚合穆(平翡分子量为100000)为载体 材料制备的破伤风疫苗聚乳酸纳米球,第一天释放的药物量低于10%,其后27天 释放总药量的25%。而以低分子聚合物制备的纳米球,第一天释放25%~35%的药 秘,其爱缓慢释放辫j。 所用聚合物的种类及包澍药物的性质也会对药物的释放产生影响。有学者研 究了抗生素庆大霉素硫酸盐在非晶型和半晶型聚乳酸纳米球中的释放,前者有突 释效应,之后缓释两天。蘑誊6小时雨释羧密全都药秘。迸一步繇究表鞫,奄封 16 2002续碳:t研究生毕韭论文 纳米技术棒中药ST割帮中酹械精研究 不漏药镄,鄯淡大霉索或庚太霉素硫酸蕊,不仅形态学有差券,焉量释放遽率蠢 有差异。庆大艨索纳米球在开始阶段快速释放50%的药物,其后24天内不再释 药,庆大霉素硫酸盐纳米球在开始4天内以高而稳定的速率释放药物,在之后2 天内释药速率降低。认为舔豳在予聚合韵的末端羧基稻抗生索之阉懿反应14胡。 药物的载入方法也影吨释放。FrersLa等【删报道,通过吸附方式载入药物, 突释阶段药物释放量可达总载药量的60%~70%,当药物偶联到PLGA纳米粒上 时,释放可以持续25天,否翊5天内可将药物全部释放。药物从承凝腔缩米粒 中的释放则主要源予凝胶的溶涨枫制,这莘孛纳米粒可通过键合亲水性宫能鄹或控 制聚合物的交联度来调节药物的释放。 4.3俸肉释药特征 聚食物的分子量嗣捶是藿要因素。在兔脊鼷鞘内渡射丁卡因聚乳酸纳寒球, 低分子羹聚合物纳米球达峰时间为172分钟,原药为44.5分钟,高分子鬣聚合 物纳米球释药速率太慢,无法达到所需的血药浓度释粥。变换聚合物的种类,生长 激素款pLA/黯A(魏黢一羟蕊乙酸共聚掳)皱米塔受抟逡释药l天羼达蜂浓度, PLA纳米球5天后达胤药峰浓度【461。 纳米球制备工艺也会对释放产生影响。纳米球制备时常用牛或入血清蛋白、 弱菠等作为稳定裁。无稳定魏戆玻伤蹶类毒素PLA/磁A继米球,4瑙内药甥释放 18%。包封有稳定剂明胶和人血清白蛋白的纳米球,释药量有所增加。明胶量从 longi3

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